高士廉出身渤海高氏。少有器量，涉猎经史，事母至孝。初仕隋朝治礼郎，受斛斯政牵连，贬为交趾郡朱鸢县主簿，成为交趾太守丘和司法书佐。武德五年(622年)，归顺唐朝，授雍州治中。武德九年(626年)，参谋玄武门之变，拜太子右庶子。唐太宗即位，拜侍中，封义兴郡公，贬为益州长史，入为吏部尚书，封许国公。负责献陵事宜，编撰《氏族志》，加封同中书门下三品。十二年(638年)，定封申国公，世袭申州刺史，迁尚书右仆射、开府仪同三司，图形凌烟阁。十九年(645年)，拜太傅，辅佐太子李治监国。唐贞观二十一年(647年)正月，去世，时年七十二，追赠司徒、并州大都督，谥号文献，陪葬昭陵，配飨太宗庙庭。唐高宗即位，追赠太尉。

轶事典故

高士廉去世后，唐太宗欲到高府哭灵。房玄龄极力劝谏，太宗道：“高公与我并非只有君臣关系，还有故旧、姻亲的关系，岂能听说他的噩耗而不去哭灵呢?你不必多说!”说完带领身边的人从兴安门出宫。长孙无忌正在高府灵堂，听说太宗要来，出门拦住御马，劝谏道：“陛下正在服用丹药，不能哭丧，为什么不为宗庙社稷考虑而自珍自重呢!而且舅舅临终遗言，不愿因自己的死，而让陛下屈驾前来。”太宗不听。长孙无忌跪在道中，流着眼泪执意谏阻，太宗这才返回东苑，望南痛哭。